En 1947 à Hollywood, Eddie Valiant (Bob Hoskins), un détective malchanceux, doit prouver que Marvin Acme, roi du gag et propriétaire de Toonville, joue à picoti-picota avec la sulfureuse Jessica Rabbit, l’épouse de la star de Maroon Cartoons, Roger Rabbit. Mais Acme est retrouvé mort, et c'est sur Roger que pèsent les soupçons. Il supplie alors Valiant, qui déteste les Toons, de mettre la main sur le véritable coupable.
