Quand le journaliste Raoul Duke (Johnny Depp) et son associé, le Dr. Gonzo (Benicio Del Toro), sont envoyés à Las Vegas pour écrire un article, ils décident d'en faire un déplacement professionnel inoubliable. Mais les affaires sont vite oubliées, et ce déplacement devient personnel. Ayant profité d'une valise remplie de drogues hallucinogènes, Duke et Gonzo se lancent dans un voyage rapide au cœur des panneaux lumineux et d'endroits surréels avec une équipe des personnages les plus fous (et de brèves apparitions de Cameron Diaz, Christina Ricci, Gary Busey et bien d'autres encore). Mais, où que leurs pas les mènent, Duke et Gonzo découvrent que parfois, le voyage implique d'aller trop loin.
