Dès la sortie de prison de Jake Blues (John Belushi) lui et son frère Elwood (Dan Aykroyd) vont rendre visite à l'orphelinat où ils ont été élevés par Soeur Mary Stigmata. Ils apprennent alors que l'église a arrêté de soutenir l'orphelinat et qu'il sera vendu si la taxe d'habitation n'est pas payée sous 11 jours. Les frères décident alors de réunir cette somme d'argent en reformant leur groupe de blues et en organisant un concert géant. Ils ont beau être « en mission pour Dieu », ils ne cessent de se faire des ennemies partout où ils passent...
