Craig (John Cusack) est marionnettiste de rue mais ne parvient pas à vivre de son art. Il trouve un emploi dans un bureau. En classant des dossiers, il découvre une porte dérobée qui le conduit pour quinze minutes dans la peau de John Malkovich (interprété par John Malkovich). Il voyage dans sa tête! Il est John Malkovich! Puis, il est jeté sur une autoroute du New Jersey. Avec l’aide de Maxine (Catherine Keener), sa jolie collègue de bureau et de sa femme (Cameron Diaz), obsédée par les animaux, il échafaude un plan permettant aux gens de pénétrer dans le cerveau de John Malkovich pour 200 dollars.
