Après de sanglantes aventures, le tueur à gages El Mariachi (Antonio Banderas) s’est retiré pour mener une existence solitaire. Sands (Johnny Depp), un agent corrompu de la CIA, est cependant décidé à le sortir de sa retraite. Barillo (Willem Dafoe), un baron de la drogue, planifie en effet l’assassinat du président mexicain et Sands sollicite son aide pour prévenir le coup d’état. Animé lui-même d’un farouche désir de vengeance à l’égard de Barillo, El Mariachi reprend du service assisté par ses fidèles comparses Lorenzo et Fideo. Après "El Mariachi", le film qui l’a révélé au grand public, et "Desperado", "Il Était une Fois au Mexique" est le troisième et dernier épisode de la trilogie réalisé par Robert Rodriguez. Avec un casting détonant: Johnny Depp, Willem Dafoe, Salma Hayek, Mickey Rourke et Antonio Banderas!